La piazza assunse l’attuale configurazione architettonica in seguito ad una rilettura di questa porzione del tessuto urbano avvenuta tra 1543 e 1565, quando la città faceva parte dello stato mediceo.
Nel medioevo la zona aveva ospitato un vivace quartiere, in cui le residenze e le cappelle dei nobili, come le famiglie Visconti ed Erizi, si alternavano alle botteghe artigiane ed alle osterie. Era presente un piccolo spiazzo denominato "Piassa de’ Porci", che aveva il suo fulcro nel pozzo portato in luce dai recenti scavi archeologici (oggi visibile nell’angolo nord-ovest del porticato).
Già dal 1493 l’Opera del Duomo aveva ottenuto il permesso di costruire nell’area una nuova "Piazza del Grano", dato che il luogo in precedenza dedicato alla vendita dei cereali era stato assegnato all’edificazione della sede dello Studio Pisano (poi Università), ma la rivolta locale e l’istituzione della Seconda Repubblica Pisana ritardarono l’operazione.
Nel XVI secolo per realizzare il nuovo spazio si demolirono alcuni degli edifici preesistenti, mentre altri sui lati nord e ovest furono inglobati nelle costruzioni di gusto rinascimentale. La piazza assunse così la forma di un quadrilatero irregolare, costellato da un loggiato ad archi sorretti da colonne in arenaria, secondo un modello importato dall’ambiente mediceo, già espresso nel cortile della Sapienza e nel chiostro del convento di S. Francesco. In alcuni caseggiati circostanti la piazza e sotto le volte furono poi realizzati numerosi silos granari in laterizi, con una tecnica derivata sempre dall’area fiorentina. Nel Settecento la zona divenne la sede di smercio di vari generi alimentari al dettaglio, assumendo il nome di Piazza delle Vettovaglie, e per motivi igienici fu dotata di una fontana, collegata all’acquedotto granducale, e di una fitta rete di strutture interrate per lo smaltimento dei rifiuti.