La plaza asumió la actual configuración arquitectónica tras una relectura de esta sección del tejido urbano que tuvo lugar entre 1543 y 1565, cuando la ciudad pertenecía al Estado de los Medici.
En la Edad Media la zona había albergado un alegre barrio donde las residencias y las capillas de los nobles, como las familias Visconti y Erizi, se alternaban con las tiendas y las tabernas. Había un pequeño espacio abierto denominado "Piassa de’ Porci", que tenía su fulcro en el pozo sacado a la luz por las recientes excavaciones arqueológicas (hoy apreciable en la esquina norte-oriental del porticado).
Ya desde 1493 la Ópera de la Catedral había obtenido el permiso para construir en el área una nueva Plaza del Trigo, dado que el lugar antes dedicado a la venta de cereales había sido asignado a la edificación de la sede del Estudio Pisano (luego Universidad), pero la revuelta local y la institución de la Segunda República Pisana retrasaron la operación.
En el siglo XVI para construir el nuevo espacio se demolieron algunos de los edificios preexistentes, mientras que otros en los lados septentrional y occidental fueron englobados en las construcciones de gusto renacentista. La plaza asumió así la forma de un cuadrilátero irregular, constelado por una galería de arcos sostenidos por columnas de asperón, según un modelo importado de los Medici, ya expresado en el patio de la Sabiduría y en el claustro del Convento de San Francisco. En algunas manzanas de casas alrededor de la plaza y debajo de las bóvedas se construyeron numerosos silos para conservar el grano, con una técnica derivada también del área florentina. En el siglo XVIII la zona se convirtió en la sede de venta de varios géneros alimentarios al detalle, asumiendo el nombre de Plaza de las Vituallas, y por motivos higiénicos fue provista de una fuente, conectada al acueducto granducal, y de una densa red de estructuras enterradas para la eliminación de los desechos.