Nel tardo Medioevo il complesso architettonico che oggi costituisce Palazzo Blu apparteneva ad una delle più importanti famiglie della storia pisana, i Dell’Agnello. Era composto da due case-torri affiancate, che i Dell’Agnello nel 1356 decisero di unire ad un'altra loro abitazione per mezzo di un cavalcavia sopra alla viabilità preesistente. Questo secondo edificio è riconoscibile nella parte orientale, arretrata verso sud. A seguito della realizzazione del progetto ne derivò quello che nelle fonti viene definito un «bellissimo edificio e palazzo» consono al ruolo politico di questa famiglia, che nel 1364 salì al dogato cittadino. Nonostante l’esilio del 1368, i Dell’Agnello mantennero il controllo dell’immobile: quando nel 1494 il sovrano francese Carlo VIII arrivò a Pisa si recò alla casa di Messer Giambernardino Dell’Agnello, sul lungarno di S. Cristina.
Nel Cinquecento il palazzo passò nelle mani dei Sancasciani e poi dei Del Testa. Fra il 1577 e l’acquisizione nel 1789 dei Bracci Cambini avvenne la risistemazione della facciata: fu organizzata con finestre quadrangolari dalla cornice in arenaria e con un portone centrale sormontato da un’apertura “inginocchiata” con balconcino. Nel 1807 l’immobile è nelle mani dei conti Archinto, che comperarono una parte del suolo pubblico per allargare verso oriente la facciata, coprendo l’antico cavalcavia e creando una strettoia rispetto alla chiesa di S. Cristina. Il colore esterno del palazzo risale a questo periodo, dovuto probabilmente al gusto di ospiti di S. Pietroburgo che vi soggiornarono. Nel 1864 è il nobile pisano Domenico Giuli ad acquistarlo, edificandovi una nuova ala che rendeva simmetrica la facciata e la collegava con il palazzo Casarosa, di sua proprietà. Negli anni che seguirono il palazzo assunse l'aspetto che ancora conserva.
La Fondazione Pisa acquistando il palazzo all’inizio degli anni Duemila, ha voluto farne la propria sede e realizzare al suo interno un centro di attività culturali ed espositive.