La chiesa di S. Nicola è attestata dal 1097, come dipendenza del Monastero di S. Michele della Verruca. La tradizione erudita, forse non priva di fondamento, vuole che fosse fondata dal marchese Ugo di Tuscia alla fine del X secolo, in un’area fortemente connotata dalla presenza di edifici di proprietà dei Marchesi.
Il primo ordine della facciata contiene elementi tipici dello stile buschetiano (XI secolo): gli archi ciechi sostenuti da lesene a cornice dei portali, l’alternanza di losanghe e oculi, i rivestimenti in marmo a fasce bianche e nere, un chiaro esempio di romanico-pisano. Ignota la soluzione prevista per il secondo ordine, così come la datazione della parte in laterizi, forse risalente al XVI secolo. L’originale campanile a pianta ottagonale è, invece, di XIII secolo: qui si trova un’interessante scala a chiocciola che percorre il cilindro della struttura all’interno con gradini a sbalzo (Vasari ne fa addirittura fonte di esempio per il Pozzo di San Patrizio a Orvieto).
Dal 1296 il complesso fu di proprietà degli Agostiniani, fautori di ampliamenti fino al 1313. Ulteriori lavori proseguirono per tutto il XIV secolo, quando la chiesa si arricchì del Crocifisso ligneo attribuito a Giovanni Pisano, attualmente nella cappella di lato all’altare maggiore, e della preziosa tavola raffigurante la Madonna col Bambino, attribuita a Francesco Traini, nella cappella della Madonna delle Grazie.
Ai primi anni del XV secolo risale, invece, il dipinto San Nicola salva Pisa dalla Peste noto come una delle più antiche e dettagliate raffigurazioni della città. A partire dal 1572 vengono costruite le otto cappelle e la volta; la cappella del SS. Sacramento è opera di Matteo Nigetti (1614). Dal 1792 la chiesa raccoglie la cura delle anime della soppressa chiesa di S. Lucia de’ Ricucchi ed è sede della Confraternita di S. Lucia.