Realizzato nella prima metà del Cinquecento da Bartolomeo Lanfranchi, si trova in posizione speculare al Palazzo Lanfranchi – voluto dal figlio Alessandro – sulla riva opposta dell’Arno. Nel 1505 Bartolomeo acquistò una domus di cinque piani con loggia, pozzo e pertinenze posta sul Lungarno. La prima ristrutturazione avvenne nel 1560 per opera dell’architetto Giovan Battista Cervelliera, ma fu nel 1576 che Albizzo e Giovanni Lanfranchi realizzarono il sontuoso palazzo con un nuovo fronte rivolto verso il fiume.
La soluzione ideata in questo periodo da Francesco Mosca, detto Meschino, conferì alla facciata un aspetto ‘alla moderna’, con due cantonali laterali lavorati a bugnato sviluppati per tutta l’altezza e l’uso di differenti materiali lapidei. Le modanature in grigio macigno sono ancora visibili nell’apparato portale-balcone-portafinestra, nelle finestre a edicola, in quelle inginocchiate e nei cantonali bugnati.
L’edificio prende il nome dai Toscanelli, famiglia di costruttori della emergente borghesia che lo acquistarono nel 1827. L’intervento di restauro ottocentesco, opera dell’architetto Alessandro Gherardesca, sostituì le incorniciature in arenaria con lastre di marmo in stile neoclassico, oggi non più visibili. Il palazzo fu rinnovato nelle strutture interne e divenne sontuosa dimora di Giovan Battista Toscanelli e di sua moglie Angiola Cipriani.
Ancora visibili gli affreschi sui soffitti di Nicola Cianfanelli, Gaspero Martellini e Annibale Gatti con scene raffiguranti Byron e la poesia, L’apoteosi di Galileo e L’apoteosi di Michelangelo. A quest’ultimo artista è stato attribuito – senza alcun riscontro certo – il progetto dell’edificio. Nel Palazzo Toscanelli si trovava originariamente la scultura del Tribolo raffigurante un’Arpia a cavallo di un rospo, conservata nelle collezioni di Palazzo Blu. Dal 1913 l’edificio è sede dell’Archivio di Stato di Pisa.