Construido en la primera mitad del siglo XVI por Bartolomeo Lanfranchi, se encuentra en una posición especular respecto al Palacio Lanfranchi, por voluntad del hijo Alessando, en la orilla opuesta del río Arno. En 1505 Bartolomeo compró una domus de cinco plantas con galería, pozo y enseres situada en la orilla del río Arno. La primera reestructuración tuvo lugar el 1560 por obra del arquitecto Giovanni Battista Cervelliera, pero fue en 1576 cuando Albizzo y Giovanni Lanfranchi realizaron el suntuoso palacio con una nueva fachada orientada al río.
La solución ideada en este período por Francesco Mosca, llamado Meschino, confirió a la fachada un aspecto moderno, con dos angulares laterales almohadillados desarrollados por toda la altura y el uso de diferentes materiales lapídeos. Aún pueden apreciarse las molduras de color gris granito en el aparato portal-balcón-portaventana, en las ventanas en forma de edículo, en las ventanas “arrodilladas” y en los angulares almohadillados.
El edificio toma el nombre de los Toscanelli, una familia de constructores de la emergente burguesía, que lo compraron en 1827. La intervención de restauración del siglo XIX, obra del arquitecto Alessandro Gherardesca, sustituyó los encuadres de asperón con losas de mármol en estilo neoclásico, no visibles actualmente. Se renovaron las estructuras internas del palacio y este se convirtió en la suntuosa morada de Giovanni Battista Toscanelli y de su esposa Angiola Cipriani.
Aún pueden apreciarse los frescos en los techos de Nicola Cianfanelli, Gaspero Martellini y Annibale Gatti con escenas que representan a Byron y la Poesia, La Apoteosis de Galileo y La Apoteosis de Miguel Ángel. A este último artista se atribuye, sin una confirmación exacta, el proyecto del edificio. En el Palacio Toscanelli se encontraba originariamente la escultura de Tribolo que representaba una Arpía montando un sapo, conservada en las colecciones del Palacio Azul. Desde 1913 el edifico es la sede del Archivo de Estado de Pisa.