En 1257 los pisanos obtienen del Papa Alejandro IV la revocación de la prohibición impartida a la ciudad por Gregorio IX, con la condición de erigir un nuevo hospital. A partir de entonces nace la fábrica del Hospital Nuevo, llamado de la Misericordia, o del Papa Alejandro primeramente, de Santo Espíritu después y, finalmente, de Santa Clara.
El proyecto, a cargo de Giovanni di Simone, prevé la construcción cuadrangular de 150 metros de lado, torreada en las esquinas. Las huellas de las construcciones más antiguas pueden apreciarse en los dos cuerpos de fábrica que se asoman a Via Roma y en los restos de las torrecillas angulares entre Via Roma y Plaza de la Catedral. El lado septentrional, en cambio, se completó en 1337, cuando se terminó la construcción del Peregrinaje de los infiernos (hoy Museo de las Sinopias). El espacio dentro del muro de recinto, además de los dos edificios mayores, albergaba otras numerosas actividades: los documentos dan noticia de un granero, un horno, una bodega, al menos un huerto para cultivar las hierbas medicinales necesarias para las preparaciones de la farmacia anexa, talleres de sastres y herreros.
El actual perímetro ha englobado también un tramo de los muros urbanos del siglo XII y una de sus puertas, la Puerta Buoza, aún visible. De 1262 es la donación para la construcción de la Capilla de Santa Clara, con un cementerio anexo (1277), que se añade a la de Santo Espíritu. Desde 1545 hasta1771 el control administrativo de la estructura está en manos de los Spedalinghi. 19 de sus escudos gentilicios adornan aún hoy la galería del patio homónimo, al cual se accede por la entrada de Via Roma.
A lo largo de los siglos, la ampliación y las continuas transformaciones de la estructura hospitalaria han enriquecido el complejo con nuevos edificios de gran valor arquitectónico construidos entre los siglos XIX y XX, sedes de la famosa clínica universitaria.