La Plaza San Homobono es el resultado de las transformaciones urbanísticas que tuvieron lugar a mediados del siglo XVI, que llevaron a despejar la estructura medieval con la demolición de los edificios para dar cabida a la plaza, como sucedió con la vecina Plaza de las Vituallas.
Probablemente el área de la plaza ya estaba ocupada en la época romana, y estaba parcialmente habitada también en la Alta Edad Media, cuando, a consecuencia de una serie de fenómenos climáticos y de los problemas hidrológicos, se encontró en las proximidades de un área pantanosa, como demuestra la sucesiva presencia de la Iglesia de San Pedro, llamada precisamente in palude (“en el pantano”).
La iglesia, citada por primera vez en 1153, surgía en el lado septentrional del actual espacio abierto y se configuraba como una iglesia con galería, de la que aún puede verse una columna dentro del edificio de la Plaza San Homobono, 6. Justamente debajo de su galería, como era habitual en la Edad Media, se desarrollaba una intensa actividad pública por parte de los cónsules y de las curias judiciales.
A partir del siglo XI toda la zona fue progresivamente ocupada por casas-torre, cuyas arcadas son todavía visibles en los edificios de Via Cavalca, que ocupaban parte de la actual plaza y creaban un laberinto de vías pavimentadas con ladrillos y de pequeñas plazas pavimentadas con guijarros, en las cuales a menudo había pozos públicos que permitían a los ciudadanos abastecerse de agua. Las transformaciones del siglo XVI modificaron notablemente la urbanística de la zona con la creación de una plaza más grande, la que vemos ahora, a la que sucedió la transformación de la iglesia, que en 1614 fue dedicada a San Homobono de los sastres y concedida a la corporación homónima hasta su supresión en 1785, cuando el edificio fue parcialmente demolido y convertido en residencia.