El primer testimonio de la Catedral se remonta al año 748, aunque seguramente la iglesia episcopal era mucho más antigua, dado el testimonio de un obispo pisano a partir del año 313 d.C. Excavaciones arqueológicas recientes han permitido identificar los restos de un gran edificio eclesiástico precedente a la construcción románica, pero datado en el siglo X y, por tanto, no contemporáneo al que está presente en documentos de la época longobarda.
La catedral románica de la Plaza de los Milagros fue fundada en 1604, según la tradición, al día siguiente de la victoria de los pisanos sobre la ciudad de Palermo. La obra fue dirigida hasta el año 1100 por el arquitecto Buscheto, mientras que para la fase final, correspondiente a la prolongación de la nave y a la erección de la fachada, el nuevo magister fue Rainaldo. En 1118 la Catedral fue consagrada por el Papa Gelasio II, cuando muy probablemente el edificio aún no había sido completado.
La basílica tiene una planta de cruz latina, con cinco naves con ábside y transepto. El paramento exterior, con mármoles de distinta procedencia, se caracteriza por el gran número de reutilizaciones, con elementos arquitectónicos e inscripciones de la época romana. En los lados de la nave se aprecian dos tipos de paramento que indican la fase buschetiana y la finalización rainaldesca.
La fachada está organizada inferiormente en seis arcadas ciegas de medio punto sobre columnas con capiteles. Las dos columnas centrales, dentro de las cuales se abre el portal principal, están trabajadas con volutas de acanto fitomorfas. Taraceas policromas enriquecen los losanges colocados en el centro de las arcadas y los espacios superiores de conjunción entre los propios arcos. En la parte superior la fachada se desarrolla en cuatro órdenes de pequeñas galerías sostenidas por columnas, muchas sustituidas en los siglos XVI y XIX. El friso superior de la primera galería, decorado en relieve con escenas de caza, es atribuible a los talleres de Guglielmo y Rainaldo.
Las puertas de bronce de la fachada fueron obra de diversos artistas florentinos en el siglo XVII, mientras que la Puerta de San Rainiero, en la parte trasera y delante del campanario, fue fundida en torno a 1180 por Bonanno Pisano, siendo la única que se salvó del incendio de 1595.