Edificado entre 1583 y 1587 por voluntad del Gran Duque Francisco I de Medici, bajo el proyecto del arquitecto florentino Bernardo Buontalenti, el palacio surge en una zona prestigiosa de Pisa, donde ya en el siglo X se encontraba la residencia ciudadana de los marqueses de Tuscia. En la nueva construcción fueron englobados algunos edificios preexistentes, entre ellos la torre llamada "della Vergadoro", que pertenecía a la importante familia de los Gaetani, otras casas-torre de propiedad de las facciones de los Dodi y de los Gusmari, y la torre llamada "del Cantone", aún visible en buena parte de su estructura original entre Via S. Nicola y Via S. Maria. En cambio, otros edificios, tiendas e incluso una iglesia fueron destruidos para dar cabida al nuevo complejo arquitectónico y a la adyacente Plaza Carrara.
Entre los siglos XVIII y XIX el palacio continuó ejerciendo la función de residencia habitual de los Grandes Duques de Toscana. En particular hospedó con frecuencia a Pedro Leopoldo I, a quien le gustaba transcurrir allí el invierno por el clima suave de la ciudad. En la época postunitaria también pasaron allí algunos períodos los Saboya, de donde el palacio tomó la denominación actual.
El aspecto actual del edificio es fruto de las sucesivas ampliaciones y reestructuraciones llevadas a cabo durante este período; mientras que, tras los bombardeos de la Segunda Guerra Mundial, quedó destruido parte del lado septentrional con uno de los pasos elevados que permitían a los grandes duques acudir a las funciones religiosas en la Iglesia de San Nicolás. Este ha sido completamente reconstruido en ocasión de recientes intervenciones de restauración edilicia, mientras que en el lado de Via S. Maria puede apreciarse el paso de comunicación con el Palacio de las Viudas, todavía en pie.
El edificio, hoy sede de la Dirección General de Bienes A.P.P.S.A.E. de Pisa y Livorno, alberga las colecciones del Museo Nacional del Palacio Real.