El museo tiene la sede en el antiguo Spedale Nuovo surgido a mediados del siglo XIII por voluntad del Papa Alejandro IV y destinado al “refugio de los peregrinos” para recordar la reconciliación de Pisa con la sede apostólica. La construcción del Spedale fue obra de Giovanni di Simone, que también construyó el Camposanto Monumental, según algunos autores.
El edificio funcionó como un hospital hasta 1969, cuando se decidió reestructurarlo para albergar el Museo de las Sinopias. El 27 de julio de 1944 una granada de artillería americana estalló en el techo del Camposanto, lo incendió y provocó las coladas de plomo fundido sobre los frescos que adornaban las paredes. El único remedio considerado entonces para la conservación de las pinturas fue el de “arrancarlas” de las paredes. Dicha operación llevó al descubrimiento de las “sinopias”, dibujos preparatorios en ocre rojo por debajo de los frescos. Dado su estado de deterioro, estas también fueron “arrancadas” y trasladadas al nuevo museo, cuya proyectación, preparación y ordenación expositiva se deben a Giovanna Piancastelli Politi, Gaetano Nencini y Antonino Caleca.
Se trata de la más vasta colección de dibujos medievales en el mundo, en los que el artista revela enteramente sus capacidades en la idea creativa a vuela pluma. Así pues, a menudo es posible distinguir manos diferentes en los distintos fragmentos, incluso allí donde, en la obra final, se constata cierta uniformidad estilística, como en la Crucifixión, atribuida a Francesco Traini (1335) y en el ciclo Triunfo de la Muerte, Juicio Final y el Infierno y Tebaida, obra probablemente de Buonamico Buffalmacco. En el museo se conservan también las sinopias de los ciclos más tardíos, de finales del siglo XIV y del siglo XV, entre ellos las Historias de Giobbe de Taddeo Gaddi, las Historias de San Rainiero de Andrea Bonaiuti y las Historias veterotestamentarias de Benozzo Gozzoli.