El edificio que se asoma al Lungarno Mediceo deriva del desarrollo volumétrico de una antigua casa-torre que en el siglo XI pertenecía al noble Albizone (o Albitone). A lo largo de los años la morada ha tenido muchos propietarios: los Casapieri, los poderosos Appiano y, a partir de 1441, los Medici. En 1539, con Cosme I de Medici, se renueva el interior del palacio, mientras que la estructura externa permanece invariada. El primer proyecto de reestructuración externa del edificio se remonta a 1545, pero no es hasta 1550 cuando se emprenden las obras de modernización con, probablemente, el primer ejemplo ciudadano de ventanas “arrodilladas”. Para realizarlas se utiliza el costoso mármol de Carrara, en lugar de la más común piedra de asperón (piedra fuerte florentina). En 1551, una vez terminadas las obras, Eleonora da Toledo hace construir un nuevo jardín y en junio de 1558 pide a Baccio Bandinelli la redacción de un proyecto de ampliación de la construcción, pero, con la muerte del arquitecto, las obras nunca empiezan.
En 1574 Francisco I proyecta la nueva residencia pisana de los Medici entre la orilla del río Arno y Via S. Maria (Palacio Real) y, en 1784, los Medici ceden el “Palacio Viejo” a Jacopo Finocchietti. Al tratarse de la primera morada de los Medici en Pisa de la que se tienen noticias, es probable que sea la precursora de otros edificios del siglo XVI de escuela florentina presentes en la ciudad.
El aspecto renacentista ha sido alterado por la reestructuración neogótica del ingeniero Ranieri Simonelli, que, por encargo de la Marquesa Vittoria Spinola (hija morganática de Víctor Manuel II), sustituyó las ventanas de la primera y de la segunda planta por las actuales bídoras y tríforas, ritmadas por pequeñas columnas de mármol, y añadió la torre almenada con barro (1879).
El palacio es hoy la sede de la Prefectura.