L’attuale struttura del palazzo è il risultato del rifacimento del presule Filippo de’ Medici (metà del XV secolo) per mano degli architetti Francione e Baccio Pontelli, artefici del chiostro interno con colonnati in marmo bianco.
La facciata, già ristrutturata nel XVII secolo dall’arcivescovo Carlo Antonio Dal Pozzo, è frutto di una sistemazione della prima metà del XIX secolo, eseguita in chiave neorinascimentale. Semplice ma solenne, è caratterizzata dal contrasto tra l’intonaco e i profili in pietra a vista che disegnano gli spigoli, le cornici delle finestre e dei timpani e il grande portale affiancato dalle due colonne messe a sostegno del terrazzo al primo piano. All’interno del cortile spicca la statua di Andrea Vaccà raffigurante Mosè (XVIII secolo); vi si conservano, inoltre, busti di alcuni arcivescovi pisani.
L’edificio sorge su una zona insediata fin dall’epoca antica. Scavi archeologici hanno portato alla luce materiali etruschi e i resti di una domus romana, abitata e più volte ristrutturata tra l’età tardo repubblicana e la tarda antichità. A partire dall’inizio del X secolo l’area fu sede della corte vescovile; qui sorgeva la chiesa di S. Giorgio ad Curte Piscopi, successivamente inglobata nell’angolo sudorientale del palazzo. I documenti ricordano come nel 1178 la Domus Episcopi dovesse essere già abbastanza ampia e decorosa da ospitare Federico Barbarossa, ma fu solo l’Arcivescovo Saltarelli, nel XIV secolo, a rendere imponente l’edificio, prima degli accorpamenti e delle modifiche di metà XV secolo.
L’edificio attualmente ospita l'Archivio dell'Arcidiocesi di Pisa.