L’edificio che si affaccia sul Lungarno Mediceo deriva dallo sviluppo volumetrico di un’antica casa-torre appartenuta, nel XI secolo, al nobile Albizone (o Albitone). La dimora, negli anni, ha avuto molti proprietari: i Casapieri, i potenti Appiano e, dal 1441, i Medici. Nel 1539, con Cosimo I de’ Medici, vengono rinnovati gli interni del palazzo, mentre la struttura esterna rimane immutata. Il primo progetto di ristrutturazione esterna dell’edificio risale al 1545, ma soltanto nel 1550 si avviano i lavori di modernizzazione con, probabilmente, il primo esempio cittadino di finestre ‘inginocchiate’. Per realizzarle si utilizza il costoso marmo di Carrara invece della più comune pietra arenaria (pietra forte fiorentina). Nel 1551, a lavori ultimati, Eleonora da Toledo fa costruire un nuovo giardino e nel giugno del 1558 demanda a Baccio Bandinelli il compito di redigere un progetto di ampliamento della fabbrica ma, con la morte dell’architetto, i lavori non si avvieranno mai.
Nel 1574 Francesco I progetta la nuova residenza pisana de’ Medici tra il Lungarno e via S. Maria (Palazzo Reale) e, nel 1784, i Medici cedono il ‘Palazzo Vecchio’ a Jacopo Finocchietti. Trattandosi della prima dimora medicea pisana di cui si abbia notizia, è probabile che sia stata l’antesignana di altri edifici cinquecenteschi di scuola fiorentina presenti in città.
L’aspetto rinascimentale è stato stravolto dalla ristrutturazione neogotica dell’ingegnere Ranieri Simonelli che, incaricato dalla Marchesa Vittoria Spinola (figlia morganatica di Vittorio Emanuele II), sostituì le finestre del primo e del secondo piano con le attuali bifore e trifore, ritmate dai colonnini marmorei, e aggiunse la torre merlata in cotto (1879). Il palazzo è oggi sede della Prefettura.